遗传性共济失调
概述:遗传性共济失调(hereditary ataxia)是一组以慢性进行性小脑性
共济失调为特征的遗传变性病;世代相传的遗传背景、
共济失调表现及小脑损害为主的病理改变是三大特征。
本组疾病除小脑及传导纤维受累外,常累及脊髓后柱、锥体束、脑桥核、基底核、脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。
共济失调步态最先出现且逐渐加重,最终使患者卧床,临床症状复杂、交错重叠,即使同一家族也可表现高度异质性。
遗传性共济失调的分类十分混乱,至今报道的已有60多种,但尚无统一和公认的分类方法。最早时仅分为Friedreich型
共济失调和Marie型
共济失调,即分为以脊髓症状表现为主的称为Friedreich型,而以小脑、脑干为主,亦有脊髓症状者称为Marie型
共济失调。目前常见的分类有以下几种:
1.按解剖部位分类
(1)脊髓型:
(2)脊髓小脑型:
②β脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig综合征)。
③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征)。
④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration)。
(3)小脑型:
①橄榄-脑桥-小脑变性(Menzel病)。
②小脑-橄榄萎缩(Holmes病)。
④Marinesco-Sjögren综合征。
⑥Hartnup综合征。
2.按遗传类型分类 Rosenberg(1982)将本症分为以下各类。
(1)常染色体显性遗传:
①
橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy,OPCA)。
②Machado-Joseph’s disease(MJD)。
③小脑实质变性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration,CPD)。
④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration,SPD)。
(2)常染色体隐性遗传:
②小脑实质性变性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。
③肌阵挛性小脑性
共济失调,或称Ramsay-Hunt综合征。
④共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)。
(3)性连遗传性共济失调:按照这种分类中,OPCA和痉挛性截瘫等仍然难以确定是常染色体显性或隐性遗传,因此,虽然已经知道受累的部位,但仍难以诊断。为此,仍有许多临床问题不能解决。
3.按基因定位分类
(1)Rosenberg分类:Rosenberg(1998)按各小脑
共济失调的基因进行分类。
①常染色体显性遗传性小脑性
共济失调——脊髓小脑性
共济失调Ⅰ型(SCA
1):基因定位于6p22~23,包含CAG重复,主要临床表现为
共济失调,有锥体系和锥体外系体征,同时伴眼外肌
麻痹。
②脊髓小脑性
共济失调Ⅱ型(SCA
2):属常染色体显性遗传,基因定位于12q23~24.1。包括CAG重复,临床表现为
共济失调,轻度锥体系及锥体外系体征和眼球颤动。
③脊髓小脑性
共济失调Ⅲ型(SCA
3):常染色体显性遗传。基因定位于14q24.3~32,含CAG重复。临床表现为
共济失调、眼外肌
麻痹和各种锥体系及锥体外系体征。
④脊髓小脑性
共济失调Ⅳ型(SCA
4):常染色体显性遗传。基因定位于16q21.1。临床表现为
共济失调。锥体束征阳性,眼球运动正常,但伴感觉性轴索性周围神经病。
⑤脊髓小脑性
共济失调Ⅴ型(SCA
5):常染色体显性遗传。基因定位于第11号染色体着丝粒区。临床主要表现为
共济失调,无眼球和锥体系受累。
⑥齿状红核-苍白球-路易体萎缩(dentatorubro-pallidolewisia atrophy,DRPLA):常染色体显性遗传。基因定位于12p12末端,包含CAG重复。临床表现为
共济失调,
肌张力障碍(手足徐动),肌阵挛和癫痫、
痴呆等。
⑧发作性
共济失调-Ⅰ(EA-1):常染色体显性遗传。基因定位于12p。钾通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ),主要临床特征为发作性
共济失调,受惊或运动诱发,每次持续数分钟,发作时伴面及手部肌肉的纤束颤动,应用苯妥英钠有效。本病不进展。
⑨发作性
共济失调-Ⅱ(EA-2):亦称脊髓小脑
共济失调-Ⅵ(SCA
6)型。常染色体显性遗传,基因定位19p。CAG重复,表现为
共济失调,小脑萎缩,点突变出现发作性
共济失调或家族性偏瘫性
偏头痛。临床表现为发作性
共济失调,紧张和疲劳可诱发,每次发作持续数天。眼球下视时出现眼球震颤。病程为进展性。乙酰唑胺治疗有效。
⑩Friedreich
共济失调:常染色体隐性遗传,基因定位于9p13~21.1,含CAA重复,临床表现青少年
共济失调,伴脊柱侧弯,高弓足,踝反射消失,病理束征阳性和下肢位置觉消失以及伴发
糖尿病、心肌病,线粒体铁转运障碍等。
⑪Friedreich综合征:常染色体隐性遗传,基因定位于8q13.1~13.3,由生育酚蛋白缺陷所引起。
⑫共济失调毛细血管扩张症:常染色体隐性遗传,基因定位于11q23,临床特征为
共济失调,毛细血管扩张,构音障碍,常有淋巴恶性肿瘤和IgA、IgG缺乏。因继发肺部感染而死亡。
⑬婴儿期发病的小脑性
共济失调:常染色体隐性遗传,基因定位于10q23.3~24.1。临床表现为婴儿期出现的
共济失调,眼肌运动
麻痹、
耳聋、手足徐动,感觉性周围神经病和
视神经萎缩及女性性腺发育不全等。
(2)最新的基因分类:
①常染色体显性遗传性共济失调(ADCA)。
②常染色体隐性遗传:此型遗传较常染色体显性遗传类型少见。
A.Friedreich
共济失调:亦称少年型
共济失调,基因为frdal 1号,内含子GAA重复66~200次。定位于9q12~21,基因产物为Frataxin,x-25,4~40岁起病,病程为10~30年。主要临床特征为
共济失调,脊柱侧凸畸形,弓形足。跟腱反射消失,锥体束征阳性,位置觉消失。伴
糖尿病,心肌病。
B.
共济失调伴维生素缺乏:基因为α-ttp
1,定位于8q13,系由基因产物α-生育酚转运蛋白缺失引起。2~25岁起病,病程长达数十年,症状与Friedreich相似,仅头部摇动。
C.共济失调毛细血管扩张症:系由11q22~23位上的atm基因产物,P13激酶异常而致病,常在10岁以下起病,持续10~20年。表现为
共济失调,
恶性淋巴瘤,免疫功能低下,毛细血管扩张等。
D.婴儿脊髓小脑
共济失调:基因定位于10q23~24,基因产物不清。婴儿起病,可成活数十年。临床上除
共济失调外,有
耳聋,
视神经萎缩,眼肌
麻痹及感觉性周围神经病等。国内未见报道。
E.Marinesco-Sjögren综合征:于婴儿起病,基因定位不清。病程数十年。除
共济失调外,伴智能低下、白内障、肌张力低下、肌病等。